Nhóm trị liệu: Các coxib M01AH01

Cơ chế tác dụng của celecoxib là ức chế sự tổng hợp prostaglandin ban đầu thông qua việc ức chế enzym cyclooxygenase-2 (COX-2). Ở nồng độ điều trị trên người, celecoxib không ức chế enzym cyclooxygenase-1 (COX-1). COX-2 được tạo ra nhằm đáp ứng với tác dụng gây viêm. Điều này dẫn đến việc tổng hợp và tích lũy các prostanoid gây viêm, đặc biệt là prostaglandin E2, gây viêm, phù nề và đau. Celecoxib có tác động như chất kháng viêm, giảm đau và hạ nhiệt trên các loài động vật do ngăn cản quá trình sản xuất các prostamoid gây viêm thông qua ức chế COX-2. Trong u ruột kết ở các loài động vật, celecoxib giảm tỷ lệ mới mắc và sự nhân lên của các khối u.

Các nghiên cứu in vivo và ex vivo cho thấy celecoxib có ái lực rất thấp với enzym COX-1. Vì vậy, ở liều điều trị, celecoxib không có tác dụng trên các protanoid được tổng hợp nhờ hoạt hóa COX-1, do đó, không ảnh hưởng tới các quá trình sinh lý bình thường liên quan đến COX-1 ở các mô, đặc biệt với dạ dày, ruột và tiểu cầu.

Nghiên cứu lâm sàng.

Thoái hóa khớp (OA): Celecoxib đã chứng minh có khả năng làm giảm đau rõ rệt so với giả dược. Celecoxib được đánh giá trong điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của thoái hóa khớp gối và hông trên khoảng 4200 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng bằng giả dược và với hoạt chất khác trong thời gian tối đa 12 tuần. Ở bệnh nhân thoái hóa khớp, điều trị bằng celecoxib 100 mg hai lần mỗi ngày hoặc 200 mg một lần mỗi ngày giúp cải thiện chỉ số thoái hóa khớp WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities), là chỉ số tổng hợp các đại lượng đo lường về đau, cứng khớp và chức năng trong thoái hóa khớp. Trong ba nghiên cứu kéo dài 12 tuần về đau kèm theo bùng phát thoái hóa khớp, celecoxib dùng liều 100 mg hai lần mỗi ngày hoặc 200 mg hai lần mỗi ngày giúp giảm rõ rệt cơn đau trong vòng 24 - 48 giờ sau liều dùng khởi đầu. Ở liều dùng 100 mg hai lần mỗi ngày hoặc 200 mg hai lần mỗi ngày, hiệu quả của celecoxib tương tự như hiệu quả của naproxen 500 mg hai lần mỗi ngày. Liều dùng 200 mg hai lần mỗi ngày không mang lại thêm lợi ích nào so với liều 100 mg hai lần mỗi ngày. Liều dùng mỗi ngày tổng cộng 200 mg đã cho thấy có hiệu quả như nhau, dù dùng 100 mg hai lần mỗi ngày hay 200 mg một lần mỗi ngày.

Viêm khớp dạng thấp (RA): Celecoxib đã được chứng minh có khả năng làm giảm rõ rệt tình trạng đau nhức/ đau khớp và sưng khớp so với giả dược. Celecoxib được đánh giá để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp (RA) trên khoảng 2100 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược và với hoạt chất khác trong thời gian tối đa 24 tuần. Celecoxib cho thấy hiệu quả vượt trội so với giả dược trong các nghiên cứu này, bằng cách sử dụng Chỉ số đáp ứng ACR20 (Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ 20), là chỉ số tổng hợp các đại lượng đo lường lâm sàng, xét nghiệm và chức năng trong Viêm khớp dạng thấp. Liều Celecoxib 100 mg hai lần mỗi ngày và 200 mg hai lần mỗi ngày có hiệu quả tương tự nhau và cả hai đều tương đương với naproxen 500 mg hai lần mỗi ngày.

Mặc dù celecoxib 100 mg hai lần mỗi ngày và 200 mg hai lần mỗi ngày cho hiệu quả tổng thể như nhau, một số bệnh nhân đã nhận được lợi ích cao hơn khi dùng liều 200 mg hai lần mỗi ngày. Liều 400 mg hai lần mỗi ngày không mang lại thêm lợi ích nào so với liều 100 mg hay 200 mg hai lần mỗi ngày.

Viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA): Trong nghiên cứu so sánh không thua kém, đa trung tâm, nhóm song song, có đối chứng bằng hoạt chất, mù đôi, ngẫu nhiên, trong thời gian 12 tuần bao gồm 242 bệnh nhân từ 2 đến 17 tuổi bị viêm khớp tự phát thiếu niên ở thể viêm ít khớp, viêm ít khớp mở rộng hoặc đa khớp (có yếu tố thấp khớp dương tính hoặc âm tính), và viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân (với các đặc điểm toàn thân hiện tại bất hoạt), được điều trị bằng 1 trong các phác đồ sau: celecoxib 3 mg/ kg ngày 2 lần (tối đa 150 mg/ ngày); celecoxib 6 mg/ kg ngày 2 lần (tối đa 300 mg/ ngày); naproxen 7,5 mg/ kg ngày 2 lần (tối đa 500 mg/ ngày). Tỷ lệ đáp ứng dựa trên tiêu chí 30 Nhi khoa ACR, là tiêu chí tổng hợp đo lường các yếu tố lâm sàng, xét nghiệm và chức năng của viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA). Tỷ lệ đáp ứng 30 Nhi khoa ACR ở tuần 12 là 69%, 80% và 67% lần lượt cho các nhóm điều trị bằng celecoxib 3 mg/ kg, celecoxib 6 mg/ kg và naproxen 7,5 mg/ kg, chứng minh cả hai liều đều không thua kém so với naproxen. Tính ổn định của hiệu quả điều trị được quan sát trong 12 tuần nghiên cứu nhãn mở sau khi tiến hành nghiên cứu mù đôi kéo dài 12 tuần nói trên, trong đó 202 bệnh nhân được nhận celecoxib 6 mg/ kg đến tối đa là 300 mg hai lần mỗi ngày.

Hiệu quả và sự an toàn của celecoxib đối với viêm khớp tự phát thiếu niên chưa được nghiên cứu với thời gian quá 6 tháng. Độc tính trên tim mạch lâu dài ở trẻ em khi sử dụng celecoxib chưa được đánh giá và không rõ liệu nguy cơ lâu dài có thể sẽ giống như đã thấy ở trên người trưởng thành sử dụng celecoxib hoặc NSAID chọn lọc và không chọn lọc COX-2 khác hay không (xem phần Tác dụng trên tim mạch).

Giảm đau, kể cả đau bụng kinh nguyên phát: Trong các mô hình giảm đau cấp tính trong cơn đau sau phẫu thuật răng miệng, đau sau phẫu thuật chấn thương chỉnh hình và đau bụng kinh nguyên phát, celecoxib làm giảm đau từ vừa đến nặng theo đánh giá của bệnh nhân. Liều đơn celecoxib giúp giảm đau trong vòng 60 phút (xem phần Liều dùng và cách dùng).

Viêm cột sống dính khớp (AS): Celecoxib được đánh giá ở các bệnh nhân viêm cột sống dính khớp trong hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với hoạt chất khác và với giả dược (naproxen hoặc ketoprofen) trong thời gian 6 và 12 tuần. Celecoxib ở liều 100 mg hai lần mỗi ngày, 200 mg một lần mỗi ngày và 400 một lần mỗi ngày cho thấy có tác dụng vượt trội về mặt thống kê so với giả dược trong các nghiên cứu này, cho tất cả ba đại lượng chính đánh giá hiệu quả điều trị gồm: thang điểm (co-primary) đánh giá mức độ đau tổng thể (Thang ước lượng trực quan), mức độ hoạt động tổng thể của bệnh (Thang ước lượng trực quan) và suy giảm chức năng (Chỉ số chức năng viêm cột sống dính khớp Bath). Trong nghiên cứu kéo dài 12 tuần, không có sự khác biệt về mức độ cải thiện ở liều celecoxib từ 200 mg đến 400 mg khi so sánh mức thay đổi trung bình so với ban đầu, nhưng có tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đáp ứng với celecoxib 400 mg (53%) cao hơn so với celecoxib 200 mg (44%), bằng phương pháp Đánh giá dựa trên tiêu chí đáp ứng trong viêm cột sống dính khớp (ASAS 20). Phương pháp ASAS 20 định nghĩa sự đáp ứng là cải thiện hơn so với mức ban đầu ít nhất là 20% và mức cải thiện tuyệt đối ít nhất là 10 mm, trên thang đo từ 0 đến 100 mm, trong ít nhất ba trong bốn yếu tố sau đây: đánh giá tổng thể bệnh nhân, đau, chỉ số chức năng viêm cột sống dính khớp Bath và viêm. Phân tích trên những người đáp ứng cũng cho thấy không có thay đổi nào về tỷ lệ đáp ứng khi vượt quá 6 tuần.

Thông tin trên các thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu nội soi

Các đánh giá nội soi đường tiêu hóa trên theo định kỳ được thực hiện trên hơn 4.500 bệnh nhân viêm khớp tham gia 5 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài 12 - 24 tuần bằng cách sử dụng các hoạt chất so sánh, 2 trong số năm cuộc thử nghiệm đó cũng có đối chứng bằng giả dược. Không có mối quan hệ nhất quán nào giữa tỷ lệ mắc viêm loét dạ dày - tá tràng với liều celecoxib trong phạm vi nghiên cứu.

Bảng 3 tóm tắt tỷ lệ mới mắc loét sau nội soi trong nghiên cứu kéo dài 12 tuần với sự tham gia của các bệnh nhân mà nội soi ban đầu không phát hiện vết loét nào.

Bảng 3. Tỷ lệ mới mắc loét dạ dày tá tràng do nghiên cứu nội soi ở các bệnh nhân thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp

Bảng 4 tóm tắt dữ liệu của hai nghiên cứu kéo dài 12 tuần trong đó bệnh nhân tham gia có kết quả nội soi ban đầu không phát hiện vết loét nào. Bệnh nhân đã thực hiện nội soi định kỳ 4 tuần một lần để cung cấp thông tin về nguy cơ loét theo thời gian.

Bảng 4. Tỷ lệ mới mắc loét dạ dày tá tràng từ các cuộc nghiên cứu nội soi liên tiếp trong 3 tháng ở các bệnh nhân thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp